Pipeline

Två läkemedelskandidater i långt framskridna kliniska faser

Aladote®

Aladote® är en ”first-in-class” läkemedelskandidat som utvecklas för att minska leverskador till följd av paracetamolförgiftning.

Aladote® består av den aktiva substansen calmangafodipir som är en lättlöslig liten enzymliknande molekyl som relativt enkelt tas upp i en cell (LowMEM, Low Molecular Enzyme Mimetics). Calmangafodipir har i experimentella studier visat sig minska de skadliga biokemiska processerna som leder till mitokondriell dysfunktion, en biokemisk process där reaktiva syreföreningar ökar benägenhet att bilda nya kemiska föreningar som skadar celler och organ. Vid en paracetamolförgiftning uttöms levercellens egna lager av aminosyran glutation. Genom att efterlikna det kroppsegna enzymet mangan superoxiddismutas (MnSOD) förstärker Aladote® cellernas egna skydd och har därför förmågan att förebygga celldöd.

Fas Ib/IIa proof of principle studie genomförd med positivt resultat

En proof of principle fas Ib/IIa-studie slutfördes i juni 2018. Det primära syftet med studien var att utvärdera säkerheten och toleransen av Aladote® i kombination med dagens standardbehandling med NAC. Dessutom studerades ett flertal biomarkörer för leverskada. Totalt 24 patienter fördelades mellan tre olika dosgrupper om åtta patienter vardera. I varje dosgrupp behandlades sex patienter med en kombination av Aladote® och NAC, och två patienter behandlades med enbart NAC. Resultaten visade att Aladote® är säkert och tolerabelt tillsammans med NAC och indikerar även en minskning av leverskador i den aktuella patientpopulationen. Detta baseras på analyser av de explorativa biomarkörerna (mätbara indikatorer av ett biologiskt tillstånd) Keratin-18 (K18) och microRNA-122 (miR-122) vilka utgjorde sekundära variabler i studien. Båda biomarkörerna stöds av läkemedelsmyndigheterna i Europa (EMA) och USA (FDA) som explorativa biomarkörer i kliniska prövningar när det gäller paracetamolorsakad leverskada.

Beviljat särläkemedelsstatus (ODD)

Aladote® beviljades särläkemedelsstatus (Orphan Drug Designation, ODD) hos den amerikanska läkemedelsmyndigheten, FDA i mars 2019. Det medför möjlighet till gynnsammare villkor både avseende kostnad och godkännandetid. Förslag på design av nästkommande studie har arbetats fram tillsammans med PledPharmas externa vetenskapliga råd och kommer att användas som underlag inför kommande myndighetsinteraktioner.

Syftet med nästkommande studie är att undersöka och bekräfta läkemedlets effekt och komma fram till i vilken dos det framtida läkemedlet ska ges till patienter.

Paracetamolförgiftning en av de vanligaste läkemedelsförgiftningarna

Paracetamol (acetaminophen) är det mest använda läkemedlet i världen vid behandling av feber och smärttillstånd och finns tillgängligt både i receptfria, t ex Alvedon och Panodil, och receptbelagda varianter, ofta i större förpackningar. Samtidigt är paracetamol ett av de läkemedel som oftast överdoseras – avsiktligt eller oavsiktligt. Överdosering av paracetamol kan bland annat leda till akut leverskada, som i sin tur kan medföra behov av levertransplantation och i värsta fall resultera i dödsfall.

Avsiktlig överdosering av paracetamol är en av de vanligaste metoderna vid självmordsförsök i vissa delar av europa, tex Storbritannien. Flera länders myndigheter har reagerat på den ökande trenden genom att försöka minska användandet och begränsa tillgängligheten av paracetamol.

Oavsiktlig överdosering är vanligt

Oavsiktlig överdosering beror ofta på att paracetamol/acetaminphen ingår i flera kombinationsprodukter samt vid ovarsam användning för smärtlindring. Paracetamol kan ge skadliga effekter redan vid ett intag av drygt 7 g, dvs 14 st 500 mg tabletter, vilket är mindre än vad ett vanligt paket med t ex Alvedon innehåller.

Paracetamol under den kritiska dosgränsen omsätts och bryts ner i levern och utsöndras via urinen. När alltför stora mängder paracetamol bryts ner i levern, bildas den skadliga nedbrytningsprodukten (metaboliten) NAPQI (N-acetyl-p-benzoquinone imine), som kan orsaka akut leversvikt (ALF, Acute Liver Failure). Forskning tyder på att mitokondriell dysfunktion spelar en viktig roll i sjukdomsförloppet. Paracetamol bidrar till reaktiva syreföreningar som skadar celler och organ. Akut leversvikt karakteriseras av massiv celldöd av leverceller, ett tillstånd som uppstår när leverns lager av aminosyran glutation utarmats, och den giftiga nedbrytningsprodukten av paracetamol (NAPQI) inte längre kan utsöndras via njurarna bundna till glutation vilket orsakar en kraftig mitokondriell dysfunktion.

Blodprov nödvändigt

Symtomen är mycket små i ett tidigt skede vilket kan försvåra diagnos. Vid misstanke om paracetamolförgiftning är blodprov därför nödvändigt för att för att mäta plasmakoncentrationen av paracetamol. Nuvarande behandling är oftast effektiv inom åtta timmar Dagens etablerade behandling vid överdosering av paracetamol sker med N-acetylcystein (NAC). Behandlingen initieras redan vid misstanke om paracetamolförgiftning, ofta innan läkaren har ett provsvar. NAC stimulerar bildningen av glutation och fyller på leverns glutationlager och kan därmed ta hand om en större andel av de giftiga nedbrytningsprodukterna (NAPQI-metaboliten) av paracetmol. Behandlingen är som effektivast om den ges inom åtta timmar efter överdoseringen. För patienter som anländer till sjukhus senare än så, och för de patienterna med höga överdoseringar, finns behov av ett mer effektivt behandlingsalternativ.

Effektiv behandling bortom åtta timmar – Aladote® första läkemedlet

Ges NAC inom åtta timmar efter paracetamolintaget uppnås ofta ett gott skydd mot leverskada. Problemet med NAC–behandlingen är att dess effekt gradvis avtar och efter 15 timmar så är motmedelseffekten mer eller mindre borta. Det finns för närvarande inga läkemedel tillgängliga för effektiv behandling i senare skeden.

 

 

Dela

Facebook
Twitter
LinkedIn
RSS

Kontakta oss

Adress: Grev Turegatan 11 C, 114 46 Stockholm

Telefon: 08-679 72 10

E-post: info@pledpharma.com