Pipeline

Vi är en läkemedelsutvecklare med unik kompetens som har fokus på sjukdomar där alternativa behandlingar saknas

PLED-substanser

Såväl PledOx® som Aladote® är baserade på PLED-substanser (PyridoxyL EtylDiamin) som efterliknar det kroppsegna skyddet, enzymet mangansuperoxiddismutas (MnSOD), mot fria syreradikaler vilka annars kan skada mitokondriers funktion och leda till cellskada.

Syre är ett livsviktigt ämne men det kan också orsaka skador på kroppens celler via en kemisk reaktion som kan producera fria radikaler och därigenom leda till kedjereaktioner som kan skada mitokondrierna i kroppens celler. Vid för höga nivåer av fria reaktiva syreradikaler uppstår mitokondriell dysfunktion.

PLED-substanser efterliknar kroppsegna enzym

Kunskap om kroppens skyddssystem i cellerna har gett nya ledtrådar för att behandla och förebygga syrebaserade fria radikaler. Man upptäckte 1969 det kroppsegna enzymet superoxiddismutas (SOD) som finns i cellens kraftverk mitokondrien där mangan utgör en viktig komponent i enzymet.

PLED-substansen med den aktiva substansen calmangafodipir som är en lättlöslig liten enzymliknande molekyl som relativt enkelt tas upp i en cell (LowMEM, Low Molecular Enzyme Mimetics). PLEDsubstansen efterliknar enzymet mangansuperoxiddismutas (MnSOD) som finns i alla cellers kraftverk – mitokondrierna. MnSOD skyddar däggdjursceller från superoxidradikaler, •O2 -, som kontinuerligt produceras. Dessa superoxidradikaler och järn ingår i sin tur i bildandet av den reaktiva syreradikalen •OH, hydroxylradikalen, som bland annat kan skada cellens arvsmassa DNA och därmed cellens förmåga att reproducera sig. Upp till två procent av allt syre som mitokondrierna konsumerar omvandlas till superoxidradikaler som en biprodukt vid cellernas energiproduktion. MnSOD är ett av kroppens snabbaste enzymer och inga däggdjur kan överleva utan det. Effektivt omhändertagande av superoxidradikaler är nödvändigt för att förhindra bildandet av de skadligare hydroxylradikalerna och peroxynitrit. Under mitokondriell dysfunktion överskrider bildandet av superoxidradikaler ofta cellernas egen förmåga att oskadliggöra dem och därför kan tillförsel av PLED-substanser återupprätta cellens skydd.

Påvisad effekt

PLED-substanser som mangafodipir eller calmangafodipir har i möss visat sig skydda mot allvarliga biverkningar av flera för cancerbehandling vanliga cellgifter som doxorubicin, oxaliplatin, 5-fluoruracil och paklitaxel. Substanserna har visat sig skydda mot minskningen av vita blodkroppar och biverkan i form av nervskadan neuropati orsakad av oxaliplatin. Dessa cellskyddande effekter uppnås utan till synes att PLED-substanserna har negativ påverkan på anticancereffekten. Tvärtom har det prekliniskt visat sig att PLED-substanserna förstärker anticancer-effekten av cellgifter. PLED-substanser har i möss även visat sig skydda mot akut leversvikt orsakad av paracetamol (Acute Liver Failure, ALF).

Slumpen bidrog

Mangafodipir är liksom calmangafodipir en PLED-substans. Det ingick tidigare i ett MRI-kontrastmedel som användes vid magnetröntgen på över 240,000 patienter. Detta kontrastmedel avregistrerades i USA 2005 och i Europa 2012. Produkten drogs tillbaka först och främst av kommersiella skäl. Calmangafodipir utvecklades från mangafodipir genom att ersätta 80% av manganet med kalcium.

Vid utvecklingen av MRI-kontrastmedlet mangafodipir upptäckte man att det hade en blodkärlsvidgande effekt genom att skydda kväveoxid (NO·) från att elimineras av superoxid radikaler (•O2 –). Upptäckten gjordes av grundaren till PledPharma Jan Olof G Karlsson som genomförde prekliniska studier för att undersöka kardiovaskulära effekter av MRI-kontrastmedlet mangafodipir. Senare anslöt även Per Jynge och Rob Towart vid dessa studier. De antog, och fick senare konfirmerat, att mangafodipir är ett superoxiddismutas (SOD) mimetikum, dvs mangafodipir efterliknar enzymet SOD som är ett av kroppens viktigaste skydd mot mitokondrie dysfunktion.

Dela

Facebook
Twitter
LinkedIn
RSS

Kontakta oss

Adress: Grev Turegatan 11 C, 114 46 Stockholm

Telefon: 08-679 72 10

E-post: info@pledpharma.com