Pipeline

Vi är en läkemedelsutvecklare med unik kompetens som har fokus på sjukdomar där alternativa behandlingar saknas

PLED-substanser

Syrebaserade fria radikaler

Syre är livsviktigt, men det skadar också våra celler via bildandet av syreinnehållande fria radikaler, däribland:

•O2-(superoxidradikaler) som är en biprodukt av cellernas energiproduktion. Superoxidradikaler och järn är viktiga komponenter vid bildningen av

•OH (hydroxylradikaler). Vid till exempel cancerbehandling med cellgifter och strålning, samt vid paracetamol-inducerad akut leversvikt, överstiger produktionen av fria syreradikaler ofta cellernas egen skyddsförmåga.

Kunskap om kroppens cellulära skyddssystem har gett oss nya ledtrådar för att behandla och förebygga dessa sjukdomar. Superoxiddismutas (SOD), som upptäcktes för mer än 40 år sedan av James McCord och Irvine Fridovich (1969), hör till kroppens mest kraftfulla skyddssystem mot superoxidradikaler.

PledPharma förstärker detta kraftfulla skyddssystem genom manganinnehållande PLED-substanserna som är potenta lågmolekylära mimetika (s.k LowMEM, low molecular weight enzyme mimetics) av SOD-enzymet samt genom att de binder fritt järn.

PyridoxyL EtylDiamin (PLED)-substanserna tillhör en unik klass av SOD-mimetika med metallbindande egenskaper. Genom att omvandla (dismutera) superoxidradikaler, skyddar PLED substanserna viktiga cellulära komponenter, t.ex. skyddar de NO• (kväveoxid) från att reagera med superoxidradikaler och bilda det mycket reaktiva och skadliga ONOO- (peroxynitrit). Se Kalsson et al. 2015 för en översiktsartikel om PLED-substanser. Peroxynitrit inaktiverar till exempel den enzymatiska aktiviteten av SOD-enzymet vilket leder till en negativ spiral. Dessutom binder PLED-substanserna hårt till trevärt järn (Fe3+). SOD aktiviteten i kombination med hög järnbindningsförmåga gör PLED-substanserna mycket effektiva när det gäller att stoppa produktionen av hydroxylradikaler som är en av de mest skadliga och reaktiva syreradikalerna.

För en översikt över fria syreradikaler och SOD mimetika, se (Buettner et al. 2011, Culotta et al. 2006 och Miriyala et al. 2012).

Användning av pled-substanser som potentiella läkemedel

PLED-substanser efterliknar enzymet mangan superoxide dismutas (MnSOD) som finns i alla cellers kraftverk- mitokondrierna. MnSOD skyddar däggdjursceller från superoxidradikaler (•O2 -), som produceras hela tiden. Upp till 2 procent av allt syre som mitokondrierna konsumerar omvandlas till superoxidradikaler som en biprodukt vid cellernas energiproduktion. MnSOD är ett av kroppens snabbaste enzymer och inga däggdjur kan överleva utan funktionella MnSOD-enzym.

Effektivt omhändertagande av superoxidradikaler är nödvändigt för att förhindra generering av de skadligare hydroxylradikalerna och peroxynitrit. Under sjuklig oxidativ stress överskrider bildandet av superoxidradikaler ofta cellernas egen förmåga att oskadliggöra dem och därför kan tillförsel av PLED-substanser i sådana situationer återupprätta cellens skydd. Vissa av PLED substanserna kan dessutom ha förmåga att efterlikna både katalas och glutationreduktas som är viktiga enzymer för att omvandla väteperoxid till vatten, vilket ytterligare kan öka dess antioxidativa kapacitet.

PLED-substanser som mangafodipir eller calmangafodipir har i möss visat sig skydda mot allvarliga biverkningar av flera vanliga cellgifter som doxorubicin, oxaliplatin, 5-fluoruracil och paclitaxel. Substanserna har visat sig skydda mot minskningen av vita blodkroppar och den neuropati-framkallande effekten av oxaliplatin. Dessa cellskyddande effekter uppnås utan till synes att PLED-substanserna interagerar negativt med anticancereffekten. Tvärtom har det prekliniskt visat sig att PLED substanserna förstärker anticancer-effekten av cellgifter.

PLED-substanser har i möss även visat sig skydda mot paracetamol-inducerad akut leversvikt (Acute Liver Failure, ALF). ALF karakteriseras av massiv celldöd av leverceller, ett tillstånd som uppstår när leverns lager av glutation utarmats, och de giftiga metaboliterna av paracetamol (NAPQI) inte längre kan utsöndras via njurarna bundna till glutation. När glutationlagren är uttömda binder NAPQI istället till levercellerna som orsakar en kraftig oxidativ stress.

Kliniska studier med PLED-substansen mangafodipir studerades första gången i en fallstudie med en ung cancerpatient som fick livsuppehållande behandling med en kombination av folinat, 5-fluoruracil och oxaliplatin (”Nordic FLOX”, som liknar FOLFOX). Prekliniska data och resultaten från denna fallstudie var lovande nog för att starta en klinisk förstudie i patienter med tjock- och ändtarmscancer i Sverige (MANFOL I), som har publicerats i den vetenskapliga tidskriften Translational Oncology. Coriat och medarbetare visade på spännande resultat för mangafodipir mot CIPN, i en liten okontrollerad studie. Calmangafodipir, PledOx®, har studerats i en dubbelblindad, placebokontrollerad, multinationell fas IIb-studie på 173 patienter med tjock- och ändtarmscancer (PLIANT). Resultat från studien har publicerats i den vetenskapliga tidskriften Acta Oncologica (se, Glimelius et al. 2018).

Dela

Facebook
Twitter
LinkedIn
RSS

Kontakta oss

Adress: Grev Turegatan 11 C, 114 46 Stockholm

Telefon: 08-679 72 10

E-post: info@pledpharma.com